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      早在2001年，就有作者結(jié)合多篇文獻進行綜述[1]，“巨噬細胞能夠誘發(fā)腫瘤并促進其惡化進程。巨噬細胞的聚集提示腫瘤預(yù)后不佳；在腫瘤起始階段，巨噬細胞創(chuàng)造炎癥環(huán)境，致細胞突變并促進其生長。

      隨著腫瘤的發(fā)展，巨噬細胞在腫瘤即將轉(zhuǎn)移至的部位，為腫瘤細胞的到來提前制造轉(zhuǎn)移前生態(tài)位；繼而，巨噬細胞又在腫瘤轉(zhuǎn)移后的初始增殖中發(fā)揮重要的營養(yǎng)作用?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">可見巨噬細胞真的是腫瘤的幫兇，幫助腫瘤“發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移”，人們對它自然是恨之入骨。

      其實，根據(jù)巨噬細胞的活化類型及其在腫瘤微環(huán)境中的不同作用，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）主要分為M1型和M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞具有抗腫瘤作用，其能夠區(qū)分腫瘤細胞和正常細胞，通過識別腫瘤細胞，最終殺死腫瘤細胞。M2型巨噬細胞主要發(fā)揮促進腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[2]。

      好在人們發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞的表型，在一定條件下是可以轉(zhuǎn)化的。這主要是由刺激和抑制信號的平衡決定。在適當(dāng)?shù)臈l件下，巨噬細胞可以被重定向并具有抗腫瘤活性。

      最近，賓夕法尼亞大學(xué)的研究團隊最新的研究成果發(fā)布在著名雜志《Nature Immunology》上，標題為“Metabolic rewiring of macrophages by CpG potentiates clearance of cancer cells and overcomes tumor-expressed CD47?mediated 'don't-eat-me' signal”[3]。

      由許多癌癥過度表達的膜結(jié)合蛋白CD47， 是一種“don't-eat-me”信號，可抑制巨噬細胞對吞噬細胞上存在的結(jié)合SIRPα（信號調(diào)節(jié)蛋白α）受體的吞噬活性，阻止巨噬細胞攻擊它們。阻斷CD47-SIRPα結(jié)合促進腫瘤細胞的巨噬細胞吞噬并在多種異種移植模型中誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。

      在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）模型中，作為單一療法的CD47阻斷已經(jīng)顯示出適度的抗腫瘤效力。重新接種巨噬細胞新陳代謝可以克服這一信號。但是研究人員現(xiàn)在表示，僅僅阻斷像CD47這樣的抑制性信號并不足以說服巨噬細胞攻擊癌癥，需要額外的刺激來增強巨噬細胞的抗腫瘤活性。首先，他們需要一個信號來激活它們（例如Toll樣受體激動劑）。之后，第二個信號（如CD47抑制劑）可以降低與癌癥作斗爭所需的門檻。

      “腫瘤相關(guān)巨噬細胞對于CpG激活的抗腫瘤反應(yīng)是必需的。”CpG（雙核苷酸）是一種Toll樣受體激動劑，該團隊通過CpG激活巨噬細胞，刺激引起巨噬細胞中心碳代謝的變化。并發(fā)現(xiàn)即使不需要T細胞，它也能迅速誘導(dǎo)腫瘤縮小并延長實驗小鼠的存活期。出乎意料的是，研究者發(fā)現(xiàn)，“巨噬細胞活化，即使不抑制CD47的喪失，足以用于PDAC中的抗腫瘤活性。”

（CpG治療在兩個獨立的PDAC腫瘤模型中有效抑制腫瘤生長。盡管腫瘤最終復(fù)發(fā)，但CpG顯著延長了總體存活率）

（CpG在體外和體內(nèi)刺激巨噬細胞抗腫瘤活性，這與PDaC細胞上表達的抗吞噬信號CD47無關(guān)）

      巨噬細胞表型可以通過其核心代謝過程來區(qū)分。例如，M1巨噬細胞依賴于糖酵解代謝和減少氧化磷酸化，而M2巨噬細胞進行脂質(zhì)從頭生成和谷氨酸分解以支持脂肪酸氧化（FAO）。FAO和脂質(zhì)代謝是多個骨髓亞群（例如樹突細胞和骨髓衍生的抑制細胞）的抗腫瘤功能的基礎(chǔ)。

      為了解控制巨噬細胞抗腫瘤功能的代謝決定因素，我們使用代謝組學(xué)方法和PDAC的同源模型來研究TLR刺激下PDAC細胞的巨噬細胞吞噬。研究揭示了代謝途徑在調(diào)節(jié)巨噬細胞抗腫瘤功能中的新作用，并強調(diào)了靶向巨噬細胞代謝的潛力，可用于癌細胞用于通過先天免疫逃避消除的超控抑制信號。

      為了解這一現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)，研究小組追蹤了巨噬細胞的代謝活動，并確定活化的巨噬細胞開始利用谷氨酰胺和葡萄糖供能，來支持他們吞噬癌細胞。這種代謝輸入的整合得到肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶和腺苷三磷酸檸檬酸裂解酶的支持，它們一起賦予巨噬細胞抗癌能力，能夠克服癌細胞上的抑制性CD47。

      “研究結(jié)果證實了脂質(zhì)代謝作為巨噬細胞抗腫瘤活性的主要調(diào)節(jié)劑的重要性。脂質(zhì)代謝的變化可以改變巨噬細胞中的質(zhì)膜特性，并且這樣做賦予它們更有效地吞噬細胞的能力。”

（CpG誘導(dǎo)的抗腫瘤活性）

（由CpG誘導(dǎo)的脂肪酸氧化對于巨噬細胞抗腫瘤活性是必需的。）

      “巨噬細胞需要正確的供能方式來吞噬癌細胞， 要做到這一點，需要改變新陳代謝，以便將能量引導(dǎo)到正確的方向。新陳代謝最終會讓巨噬細胞越過don't-eat-me信號。”研究者說。

      “研究結(jié)果還強調(diào)了巨噬細胞代謝狀態(tài)對于規(guī)避免疫檢查點信號的重要性，其意義在于擴大免疫治療的影響，并將巨噬細胞代謝鑒定為一種新的治療靶點，必須適當(dāng)連接以使巨噬細胞能夠發(fā)揮抗腫瘤功能?！本奘杉毎闹行奶即x作為其抗腫瘤功能的調(diào)節(jié)劑，包括吞噬腫瘤細胞的能力。研究結(jié)果表明，中心碳代謝是一種新的決定因素，也是刺激巨噬細胞抗腫瘤活性的潛在治療靶點。